ФИТОЭСТРОГЕНЫ: «НАТУРАЛЬНЫЕ» МОДУЛЯТОРЫ СЕЛЕКТИВНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНА?
Амнон Бржежински, Айелет Деби
Факультет акушерства и гинекологии, Медицинский колледж Хадассах еврейского университета.
Фитоэстрогены – это дифеноловые соединения, которые содержатся в некоторых растениях, входящих в рацион питания человека. Самыми насыщенными источниками фитоэстрогенов являются соевые бобы и семена льна. Выявлено, что при высоком содержании фитоэстрогенов в рационе питания они действуют как агонисты/антагонисты эстрогенов в организме как животных, так и человека.
Имеются эпидемиологические, лабораторные и клинические сведения о том, что фитоэстрогены, подобно определенным селективным модуляторам рецепторов эстрогена, обладают антипролиферативным действием на молочную железу, оказывают положительное влияние на профиль липопротеинов и плотность костей. Кроме того, исходя из результатов последних исследований, можно сделать вывод о том, что они ослабляют некоторые симптомы климакса. Эти сведения подвергаются глубокому анализу, и активно обсуждается положительное действие терапии на основе диеты с применением продуктов, насыщенных фитоэстрогенами, на женское здоровье.
ВВЕДЕНИЕ
Экзогенные эстрогены, принимаемые женщинами в период постменопаузы, вызывают быстрое ослабление климактерических симптомов, снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза. Тем не менее, в большинстве европейских стран лишь 10-15% женщин в период постменопаузы регулярно применяют гормонозаместительную терапию (ГЗТ).
Женщины с неохотой прибегают к этой терапии главным образом из-за нежелательных побочных эффектов (таких как нерегулярные кровотечения) и аспектов безопасности (особенно из-за возможности риска рака молочной железы).
По этой причине в последнее время во всем мире прилагаются усилия к разработке препаратов, обладающих положительным действием ГЗТ при минимальном количестве побочных эффектов или рисков.
Любое гормональное лечение женщин в период постменопаузы преследует две цели: ослабление нежелательных симптомов климакса и менопаузы, а также предупреждение возникновения патологических метаболических процессов, которые могут привести к повышенной заболеваемости в пожилом возрасте.
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), могут представлять собой новую альтернативу лечения в период постменопаузы. В данной работе будут представлены сведения о том, что пищевые фитоэстрогены – это группа веществ с SERM-подобным действием, которые можно рассматривать как альтернативу ГЗТ.
КЛАССИФИКАЦИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Фитоэстрогены – общий термин для определения класса нестероидных веществ, которые получают либо из растений, либо в процессе метаболизма in vivo прекурсоров, присутствующих в некоторых растениях, употребляемых в пищу человеком.
Основные классы этих соединений — изофлавоны и лигнаны. Самыми насыщенными источниками фитоэстрогенов являются соевые бобы и семена льна. После употребления растительных изофлавонов и лигнанов в кишечнике под воздействием ферментов происходит метаболическая конверсия, которая приводит к формированию гетероцикличных фенолов. По своей структуре эти соединения схожи с эстрогенами и, согласно исследованиям, обладают слабой эстрогенной активностью, за что они и были названы фито(растительными)эстрогенами. Это название возникло задолго до открытия SERM.
Сегодня обнаружена большая степень структурного сходства с определенными SERM (например, ралоксифеном).
Действительно, фитоэстрогены оказывают как эстрогенное, так и противоэстрогенное действие, подобно SERM, в зависимости от концентрации циркулирующих эндогенных эстрогенов в крови, их количества и чувствительности рецепторов эстрогена. Впервые эстрогенное действие фитоэстрогенов было замечено при нарушениях репродуктивной функции у овец.
У животных в лабораторных условиях изофлавоны стимулируют гипертрофию матки, что указывает на их эстрогенную активность.
При введении вместе с эстрадиолом, генистеин (сильнодействующий изофлавон) проявляет антиэстрогенную активность, снижая маточный эстрадиол на моделях животных.
Недавно было замечено значительное повышение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, у женщин, которые придерживались диеты, насыщенной фитоэстрогенами. Это повышение можно рассматривать в качестве детерминанты эстрогенной активности.
Кроме того, было выявлено, что фитоэстрогены оказывают сильное эстрогенное и противоэстрогенное действие in vivo: подобно эстрогену, они связываются с рецепторами эстрогена и увеличивают синтез глобулина, связывающего половые гормоны клетками печени, при этом подобно антиэстрогенам, они ингибируют активность ароматазы и пролиферацию раковых клеток молочной железы.
ГЕОГРАФИЧЕСКИЕ И ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОБОСНОВАНИЯ
Изофлавоны присутствуют почти исключительно в бобовых и фасоли. Лигнаны содержатся во многих злаках, фруктах и овощах. Высокой концентрацией лигнанов отличаются семена льна, более низкой – цельные зерна и семена. У вегетарианцев отмечается самый высокий уровень экскреции изофлавонов и лигнанов.
Фитоэстрогенами богата традиционная восточная кухня. Типичные блюда японской кухни характеризуются низким содержанием жира, большим количеством риса, соевых продуктов, рыбы и овощей. В крови и моче японских мужчин и женщин, придерживающихся традиционной японской диеты, присутствует очень высокая концентрация фитоэстрогенов, особенно изофлавонов.
Подсчитано, что народы Азии – Японии, Тайваня и Кореи — потребляют 20-150 мг изофлавонов в день. Эти высокие дозы связаны с потреблением соевых продуктов, таких как тофу (соевый сыр), мисо (соевая паста) и ферментированные или вареные бобы.
Согласно эпидемиологическим данным, японские женщины гораздо меньше жалуются на климактерические симптомы, особенно приливы, по сравнению с западными женщинами. Более того, в Японии отмечено гораздо меньше случаев возникновения рака гормонозависимых тканей, чем в западных странах. Среди жительниц Японии наблюдается очень низкая частота заболеваний раком молочной железы. Эта частота в значительной степени повышается с переходом к западноевропейской диете.
Предполагается, что явно более низкая частота приливов и случаев рака молочной железы среди японских женщин обусловлена, частично, высокой концентрацией фитоэстрогенов. Недавно эта гипотеза нашла подтверждение в виде результатов исследования по схеме «случай-контроль»: у европейских женщин обнаружена обратная зависимость между уровнем в крови определенных фитоэстрогенов (особенно эквола) и риском рака молочной железы.
ФИТОЭСТРОГЕНЫ И РАК
Географическая вариативность распространения рака частично связана с различиями в рационе питания.
Из результатов исследований были сделаны выводы о том, что потребление фитоэстрогенов (особенно в виде соевых продуктов) может способствовать относительно низкой частоте рака молочной железы, простаты и толстой кишки в таких странах как Китай и Япония.
У лабораторных животных, которых кормили продуктами с добавлением сои, в значительной степени была ослаблена пролиферация опухолевых клеток молочной железы после введения канцерогенных веществ (таких как DMBA/диметилбензантрацен).
Кроме того, фитоэстрогены оказывают антипролиферативное действие на другие злокачественные клетки и ткани.
Выявлено, что генистеин ингибирует пролиферацию раковых клеток in vitro. Этот эффект обусловлен конкурентным ингибированием оккупирующих рецепторов эстрогена или ингибированием нескольких ключевых ферментов, особенно тирозинкиназы, которые задействованы в контроле пролиферации клеток и канцерогенезе. Активность протеинтирозинкиназы связана с клеточными рецепторами роста и дифференциации, стимулирующими факторами, и играют ключевую роль на протяжении этого пути сигнальной трансдукции.
Так же было выявлено, что у людей генистеин в высокой концентрации оказывает антипролиферативное действие на линию раковых клеток MCF-7 молочной железы.
Парадоксально, но факт: низкие концентрации генистеина стимулировали клеточный рост.
Недавно было обнаружено, что антипролиферативное действие генистеина наблюдается также в неэстрогензависимых клеточных линиях рака молочной железы (таких как MDA 231 и MDA 435).
ФИТОЭСТРОГЕНЫ И МЕНОПАУЗА
Климактерический и постменопаузальный период характеризуются возникновением вазомоторных симптомов, повышением риска остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. В азиатских странах наблюдается более низкая частота возникновения симптомов климакса, остеопороза и болезней сердца. Есть данные о том, что это обусловлено потреблением большого количества фитоэстрогенов.
КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ
У жительниц юго-восточной Азии, по сравнению с западными женщинами, снижена степень и частота вазомоторных симптомов, особенно приливов. Такая разница объясняется социальными и расовыми характеристиками, образом жизни, а также диетой.
В последнее время важность диеты вызывает повышенный интерес. Выдвинута гипотеза о том, что этот феномен частично можно объяснить содержанием в рационе восточных женщин натуральных веществ с эстрогенным действием, таких как изофлавоны.
Было проведено очень мало контролируемых клинических исследований для обнаружения влияния фитоэстрогенов на климактерические симптомы.
Д-р Бэрд и его коллеги не обнаружили какого-либо положительного воздействия соевой диеты на симптоматику менопаузы в четырехнедельном исследовании. Возможно, такое действие могло бы проявиться при более длительном эксперименте.
Д-р Мёркис и его коллеги измерили показатели приливов в качестве детерминанты активности эстрогенов в ответ на диету, богатую фитоэстрогенами. Они обнаружили значительное снижение частоты возникновения приливов у тех женщин в период менопаузы, которые дополняли рацион соевой или пшеничной мукой в течение 12 недель. На шестой неделе были отмечены лучшие результаты после соевой диеты (например, сокращение числа приливов в день более значительное, чем после диеты с применением пшеничной муки).
В более позднем исследовании д-р Альбертацци и его коллеги обнаружили, что соя была намного эффективнее по сравнению с плацебо в снижении среднего числа приливов в сутки после 4-х, 8-ми и 12-ти недель лечения. У женщин, принимавших сою, произошло снижение среднего числа приливов на 26% к 3-й неделе и на 33% к 4-й неделе. К концу 12-й недели у пациенток, принимавших сою, наблюдалось снижение ежедневных приливов на 45%, в то время как эффект от плацебо составлял 30%.
Кроме того, было изучено действие кратковременной терапии (в течение 12 недель) при помощи диеты, обогащенной фитоэстрогенами, на менопаузальные симптомы, уровень фитоэстрогенов в плазме и глобулин, связывающий половые гормоны. К исследованию были привлечены 145 женщин с жалобами на климактерические симптомы, которых распределили в случайном порядке на две группы: группу, которая будет придерживаться диеты, обогащенной фитоэстрогенами, и контрольную группу.
У женщин первой группы приблизительно одну четвертую часть ежедневного количества калорий обеспечивали обогащенные фитоэстрогенами продукты, такие как блюда из цельных соевых бобов и льняного семени. Оба эти компонента известны содержанием высоких концентраций фитоэстрогенов (изофлавонов и лигнанов).
У большинства женщин на фитоэстрогенной диете значительно повысились уровни фитоэстрогенов даидзеина и генистеина в сыворотке, что указывает на четкое соблюдение участницами режима диеты. У этой группы наблюдалось значительное ослабление показателей симптомов менопаузы (особенно приливов и сухости во влагалище), в то время как у контрольной группы результаты были менее выраженными.
После диеты, обогащенной фитоэстрогенами, наблюдалось значительное повышение показателей глобулина, связывающего половые гормоны, в то время как у контрольной группы эти показатели не изменились. Были сделаны выводы о том, что дополнение диеты женщин в период постменопаузы фитоэстрогенными продуктами в течение 12-ти недель (без каких-либо других дополнительных ограничений рациона) повышает уровень в сыворотке глобулина, связывающего половые гормоны, и может ослабить такие симптомы, как приливы и сухость во влагалище.
В продолжение программы данного исследования изучалось воздействие «фитохимического экстракта сои» (ФЭС) на клинические и метаболические параметры женщин в период постменопаузы (неопубликованные данные).
ФЭС производится из соевой патоки путем концентрации и дегидратации соевой патоки в тонкоизмельченный сухой порошок без добавления каких-либо веществ несоевого происхождения.
Капсула ФЭС (500 мг) содержала 1-2% комплекса фитоэстрогенов ~11 мг/г (даидзин 1343 мг/г, глицитин 441 мг/г, генистин 2142 мг/г, даидзеин 238 мг/г, генистеин 303 мг/г, ацетил-глицитин 334 мг/г).
Для исследования были отобраны в случайном порядке 50 женщин в период постменопаузы, которым назначили прием 4-х капсул в день (2 раза в день по 2 капсулы) ФЭС или плацебо. До начала исследования и через 3 месяца после его окончания были измерены симптомы менопаузы, уровни фитоэстрогенов и липопротеинов в сыворотке и концентрация дезоксипиридинолина (маркера резорбции костной ткани).
Согласно предварительным данным, потребление ФЭС вызвало значительное ослабление менопаузальной симптоматики и снижение общего холестерина. Воздействие на содержание DPD (дигидропиримидин дегидрогеназы) в моче было нестабильным.
ОСТЕОПОРОЗ
Частота развития остеопороза варьирует в зависимости от географических зон: у азиатских женщин эта болезнь встречается реже, чем у европейских. Однако, недостаточно данных относительно возможной роли фитоэстрогенов в метаболизме костной ткани.
У крыс после овариоэктомии включение в корм соевых бобов предупреждает разрежение костей.
Есть сведения о том, что синтетические флавоноиды и соевый протеин предупреждают разрежение костной ткани у женщин в период постменопаузы.
Очевидна необходимость проведения дополнительных исследований для подтверждения особой роли фитоэстрогенов в предупреждении остеопороза.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Существуют данные о том, что содержание в рационе фитоэстрогенов обуславливает более низкую частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в азиатских странах и среди вегетарианцев.
Сегодня имеется достаточно подтверждений тому, что насыщенная фитоэстрогенами диета оказывает положительное действие на профиль липопротеинов в сыворотке.
Дополнительный прием соевого белка вызывает снижение холестерина у макак-резусов, в отличие от диеты, в которой из сои были удалены фитоэстрогены. У макак-самок соотношение ЛПВП: холестерин увеличилось на 50%, у самцов – на 20%.
Мета–анализ 38-ми опубликованных контролируемых клинических испытаний с употреблением соевого протеина в значительной степени подтвердил снижение среднего уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов.
В недавнем исследовании женщин в период постменопаузы, принимавших капсулы с содержанием 20 мг фитоэстрогенов, было обнаружено снижение общего холестерина на 24% и повышение ЛПВП на 18% (не опубликовано). Видимо, способность фитоэстрогенов понижать уровень холестерина является не единственным их способом защиты сердечно-сосудистой системы.
В последнее время сообщается о том, что изофлавоны сои, подобно эстрогену, стимулируют коронарно-васкулярную реактивность у самок макак при атеросклерозе.
Кардиопротективное воздействие обогащенной фитоэстрогенами диеты требует дальнейшего обоснования результатами продолжительных контролируемых клинических испытаний.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Согласно представленным в этой статье данным, фитоэстрогены, подобно SERM, оказывают как эстрогенное, так и антиэстрогенное действие, в зависимости от конкретной ткани и концентрации эндогенных эстрогенов в крови.
Биологическая активность фитоэстрогенов была продемонстрирована главным образом на животных и исследованиях in vitro, однако, по всей видимости, они оказывают физиологическое воздействие на людей.
Наиболее убедительные данные о людях связаны с действием соевых протеинов на липиды, липопротеины и определенные злокачественные заболевания.
Проверенные нами сведения подтверждают вывод о том, что фитоэстрогены относятся к тем пищевым факторам, которые защищают организм вегетарианцев от болезней сердца.
Небольшое эстрогенное действие наблюдалось в организме женщин в период постменопаузы, однако пока преждевременно заявлять о клинической ценности фитоэстрогенов в ослаблении симптомов ранней постменопаузы.
Результаты эпидемологических и in vitro исследований в плане ингибирующего действия фитоэстрогенов на раковые клетки молочной железы обнадеживают, однако экстраполировать их на клиническую практику следует с осторожностью.
Выявленное защитное действие фитоэстрогенов на ткань молочной железы следует изучить более тщательно при помощи продолжительных клинических испытаний.
БЛАГОДАРНОСТЬ
Некоторые из представленных в данной работе исследований были проведены при поддержке гранта Solbar Hatzor Ltd. Ashdod Israel и гранта главного научного сотрудника министерства здравоохранения Израиля.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ, Draper M, Christiansen C. Effects of Raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterineendometrium in postmenopausal women. New Engl J Med 1997; 337: 1641-7
2. Setchell KDR, Adlercreutz H. Mammalian lignans and phytoestrogens: Recent studies on thir formation, metabolism and biological role in health and disease. In: The role of gut microflora in toxicity and cancer. London Press, 1988: 315-45.
3. Coward L, Barnes NC, Setchell KDR, Barnes S. The isoflavones genistein and daidzein in soybean foods from American and Asian diets. J Agric Food Chem 1993; 41: 1961-7.
4. Murkey AL, Wilcox G, Davis SR. Phytoestrogens. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 297-303.
5. Knight DC, Eden JA. A review of the clinical effects of phytoestrogens. Obstet Gynecol 1996; 87:897-904.
6. Bennetts HW, Underwood EJ, Shier FL. A specific breeding problem of sheep on subterranean clover pastures in western Australia. Aus Vet J 1946; 22:2-12.
7. Drane HM, Patterson DSP, Roberts BA. Oestrogenetic activity of soybean products. Food Cosmetics Toxicol 1980; 18:425-7.
8. Brzezinski A, Adlercreutz H, Shaoul R, Shmueli A, Reolser A, Schenker JG. Short-term effects of phytoestrogen-rich diet on postmenopausalwomen. Menopause 1997;4:89-94.
9. Wang TTY, Sathyamoorthy N, Phang JK. Molecular effects of genistein on estrogen receptors mediated pathways. Carcinogenesis 1996; 271-5.
10. Lee IR, Dawson SA, Wetherall JD, Hahnel R. Sex hormone-binding globuline secretion by human hepatocarcinoma cells is increased by estrogens and androgens. J. Clin Endocrinol Metab 1987; 64:825-31
11. Axelson M, Sjovall J, Gustafsson BE. Origin of lignans in mammals and identifiacation of a precursor from plants. Nature 1982; 298:659-60.
12. Adlercreutz H, Goldin BR, Sherwood L, et al. Soybean phytoestrogen intake and cancer risk. J Nutr 1995; 125:757S-70S.
13. Adlercreutz H, Fotsis T, Bannwart C, et al. Determination of urinary lignans and phytoestrogen metabolites, potential antiestrogens and anticarcinogenes, in urine of women on various habitual diets. J Steroid Biochem 1986; 25:791-7.
14. Adlercreutz H, Hamalainen E, Gorbach S, Goldin B. Dietary phytoestrogens and the menopause in Japan. Lancet 1992; 339:1233.
15. Parkin DM. Cancers of the breast, endometrium and ovary: geographical correlations. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25:1917-25.
16. Ingmar D, Sanders K, Kolybaba M, Lopez D. Case-control study of phytoestrogens and breast caner. Lancet 1997; 350:990-4.
17. Barnes S, Grubbs C, Setchel KDR, Clarson J. Soybeans inhibit mammary tumor models of breast cancer. Prog Clin Bio Res 1990; 347: 239-53
18. Peterson G, Barnes S. Genistein inhibition of the growth of human breast cancer cells – independence from estrogen receptors and the multi-drug resistance gene. Biochem Biophys Res Commun 1991; 179: 661-7.
19. Martin PM, Horwitz KB, Ryan DS, McGuire WL. Phytoestrogen interaction with estrogen receptors in human breast cancer cells. Endocrynology 1978; 103:1860-7.
20. Markovits J, Linassier C, Fosse P, Couprie J, Pierre J, Jacquemin-Sablon A, Saucier J-M, Le Pecq J-B, Larsen AK. Inhibitory effects of the kinase inhibitor genistein on mammalian DNA topoisomerase II. Cancer Res 1989; 49: 5111-7.
21. Zava DT, Duwe G. Immunocytochemical detection of estrogen-regulated antigens in phytoestrogen-treated human breast cancer cells growth as three dimensional cultures in matrigel. J Nutr 1995; 125:807S.
22. Tang GWK. The climacteric of Chinese factory workers. Maturitas 1994; 19: 205-9.
23. Boulet MJ, Oddens BJ, Lehert P, Vemer HM, Visser A. Climacteric and menopause in seven south-east Asian countires. Maturitas 1994; 19: 157-76.
24. Baird DD, Umbach DM, Lansdell L, Hughes CL, Setchell KDR, Weinburg CR, Haney AF, Wilcox AJ, McLachlan JA. Dietary intervention study to asses estrogenicity of dietary soy among postmenopausal women. J Clin endocrinol Metab 1995; 80: 1685-90.
25. Murkies AL, Lombard C, Strauss BJG, Wilcox G, Burger HG, Morton MS. Dietary flour supplementation decreases postmenopausal hot flushes: effect of soy and wheat. Maturitas 1995;21: 189-95.
26. Albertazzi P, Pansini F, Bonaccorsi G, Zanotti L, Forini E, De Aloysio D. The effect of dietary soy supplementation on hot flushes. Obstet Gynecol 1998;91(1): 6-11.
27. Cooper C, Campion G, Melton LJ III. Hip fractures in the elderly: A world-wide projection. Osteoporos Int 1992; 2: 281-9.
28. Arjmandi BH, Alekel L, Hollis BW. Dietary sobean protein prevents bone loss in an ovariectomized rat model of osteoporosis. J Nutr 1996;126: 161-7
29. Valente M, Bufalino L, Castiglione GN, ei al. Effects of 1-year treatment with ipriflavone on bone in postmenopausal women with low bone mass. Calcif Tissue Int 1994; 54: 377-80
30. Erdman JW, Stillman RJ, Lee KF. Short-term effects of soybean isoflavones on bone in postmenopausal women. Proceedings from the Second Internationa Symposium on the role of soy in preventing and treating chronic deases. September 15-18, 1996 Brussels, Belgium.
31. Anthony MS, Clarckson TB, Weddle DL. Effects of soy protein phytoestrogens on cardiovascular risc factors in rhesus monkeys. J Nutr 1995: 125: 803-4. 9. Wang TTY, Sathyamoorthy N, Phang JK. Molecular effects of genistein on estrogen receptors mediated pathways. Carcinogenesis 1996; 17:271-5.
32. Anderson JW, Johnstone BM, Cook-Newell ME. Meta-analysis of the effects of soy protein intake on serum lipids. New Engl J Med 1995; 333: 276-82.
33. Honor EK, Williams JK, Anthony MS, Clackson TB. Soy isovlavones enhance vascular reactivity in atherosclerotic female macaques. Fertil Steril 1997;67: 148-54.
