МЕТАБОЛИЗМ ЭСТРОГЕНОВ У ЖЕНЩИН
ЧАСТЬ II
МЕТАБОЛИЗМ ЭСТРОГЕНОВ У ЖЕНЩИН (ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА).
ЧАСТЬ 2. ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРЭСТРОГЕНЕМИИ
Доминирование эстрогенов является достаточно частым нарушением метаболизма женских половых гормонов и проявляется развитием у женщины следующих заболеваний: эндометри-оз, полипы эндометрия, дисплазия шейки матки, фиброзно-кистозная мастопатия, фибромиома матки и т.д.
Наличие перечисленных заболеваний у пациентки свидетельствует о нарушении метаболизма эстрогенов, причем степень метаболического дисбаланса находится за пределами компенсаторных возможностей организма. Мириться с этими болезнями нельзя, так как усугубление нарушения метаболизма эстрогенов может привести к развитию злокачественных новообразований матки и молочной железы. По нашему мнению, использовать для лечения этих заболеваний синтетические гормоны нежелательно. Это связано с тем, что метаболизм синтетических гормонов в основном происходит по генотоксическому пути и, кроме того, они могут блокировать ключевые ферменты, которые детоксицируют женские половые гормоны. Так, по данным исследований, метаболиты синтетических гормонов эквилин и эквивелин преобразуются в печени в 4-гидрокси-о-квинон-глютатион конъюгаты. Насыщенное бета-кольцо этих гормонов переключает синтез 2-гидроксиметаболитов женских половых гормонов на 4-гидрокси-путь. [1]. Помимо этого, эндогенный 4-гидроксиэстрон обладает более слабым эффектом в отношении индуцирования повреждений ДНК и апоптоза в клеточных культурах рака молочной железы по сравнению с 4-гидроксиэквиленином [2]. О влиянии метаболитов синтетических гормонов на активность ключевых ферментов детоксикации свидетельствуют следующие данные. Так, 4-гид-роксиэквиленин является необратимым ингибитором СОМТ, которая катализирует метилирование 4-гидроксиэстрадиола [3]. 4-гидрокси-эквиленин, так же как 4,17-гидроксиэквиленин. существенно снижает активность глютатион-S-трансферазы буквально через несколько МИНУТ после введения в организм [4].
1 ПРИЧИНЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Первостепенная задача врача перед началом лечения заключается в том, чтобы постараться найти причины, которые привели к развитию этих заболеваний.
Вот далеко не полный их перечень: курение, прием гормональных препаратов, хроничесюш стресс, некачественное и несбалансированное питание, воздействие токсических веществ на производстве и в быту (фталаты, пестициды, тяжелые металлы и т.д.), чрезмерные физические нагрузки, недостаточное потребление витаминов, минералов, незаменимых жирных кислот, антиоксидантов, сопутствующие заболевания, в частности, заболевания органов пищеварения, эндокринных органов, ожирение и т.д.
Особое внимание хотелось бы обратить на постоянный или периодический прием фармацевтических средств. Оказывается, ряд лекарств достаточно негативно воздействует на обмен женских половых гормонов. Так. препарат, который широко используется для лечения язвенной болезни и заболеваний, связанных с повышенной кислотностью — омепразол. является мощным стимулятором цитохрома Р-450 1В1, активация которого приводит к ТОМУ, что в организме женщины образуется больше конпе-рогенного метаболита эстрогенов — 4-гидрокси-эстрона. Фенобарбитал и другие барбитфать:. сахароснижающие препараты (троглитаэон, пиоглитазон), противотуберкулезные препараты (рифампицин) сильно активируют работу другого фермента — цитохрома ЗА4, превращающего эстрон в 16-гидроксиэстрон. Последний представляет собой очень активный метаболит женских половых гормонов, повышение концентрации которого связывают с долгосрочным риском рака матки и молочной железы.
2 ЛЕЧЕНИЕ. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЗМА ЭСТРОГЕНОВ
Основным объектом воздействия лечения в случае доминирования эстрогенов является коррекция метаболизма женских половых гормонов. Подобная тактика позволит не только успешно вылечить заболевание, но и устранить возможность повторного рецидива болезни.
1. Стимулирование предпочтительного (2-гидрокси-) пути детоксикации женских половых гормонов
Очень часто у пациенток с гиперэстрогенемией выявляется низкий уровень 2-гидроксиэстрон — «хорошего» метаболита женских половых гормонов, что свидетельствует о сниженной активности этого пути превращения гормонов. Для его стимулирования, прежде всего, необходимо: уменьшить вдвое количество выкуриваемых сигарет (бензопирен — токсин, который образуется в результате курения, разрушается по этому же пути). В рационе необходимо увеличить потребление сырых крестоцветных овощей (капуста, брюссельская капуста, брокколи, кресс-салат, цветная капуста), а также назначить следующие препараты: индол-3-карбинол (I3C), соевые изофлавоны, омега-3 жирные кислоты.
А. Индол-З-карбинол (I3C)
Индол-З-карбинол (I3C) — мощный активатор цитохрома Р450 1А1, который превращает эстрогены в 2-гидроксиметаболиты. Это вещество получают из крестоцветных овощей, и оно очень нестабильно. Поэтому препараты высокого качества всегда имеют капсулированную форму, в которую добавляют антиоксидант для стабилизации, и обычно срок годности их не превышает 1 года с момента производства. Доза I3C должна составлять 300-450 мг в сутки. Длительность лечения не менее 3 месяцев и определяется по данным повторных лабораторных исследований. Восстановление нормальной концентрации 2-гидроксиэстрогенов и соотношения 2-гидрокси- к 16-гидроксиэстрогенам является основанием для прекращения терапии или перевода на поддерживающую дозу.
Благодаря мощной активации цитохрома Р450 1А1 в организме женщины происходит возрастание концентрации 2-гидроксиэстрогенов, наиболее предпочтительных метаболитов в период до менопаузы [5].
Кроме стимулирования 2-гидроксилирования I3C оказывает множество разнообразных воздействий на клетки организма. Так, было установлено, что I3C стимулирует апоптоз предраковых и раковых клеток молочной железы, и этот эффект связан с тем, что I3C блокировал активацию NF-kappa-B, вызванную трансфекцией Akt гена. Благодаря такому эффекту авторы статьи пришли к заключению, что I3C обладает превентивным действием в отношении некоторых форм рака молочной железы [6]. Полученные данные согласуются с результатами других исследований, которые показали, что I3C индуцирует апоптоз клеток рака молочной железы независимо от р53 и Ьах генов [7]. Подобные данные были получены и при исследовании клеток рака предстательной железы. I3C стимулировал апоптоз этих клеток за счет снижения активации NF-kappa-B и ингибировал их рост благодаря торможению GT фазы клеточного цикла [8]. Исследование влияния I3C на клетки шейки матки показало, что он ингибировал антиапоптотический эффект эстрадиола на эпителиальные клетки, подвергшиеся воздействию потенциальных мутагенных субстанций [9].
Исследование влияния I3C на клеточные линии эпителиальных клеток толстой кишки человека показало, что это вещество обладает противораковым действием благодаря СТИМУЛЯЦИИ апоптоза и усилению детоксикационных возможностей клеток в ответ на воздействие потенциальных мутагенных субстанций [10]. Приведенные данные согласуются с результатами исследований, показавших, что I3C уменьшает риск рака и полипов толстой кишки на экспериментальных моделях животных [11].
Противораковое действие I3C связано не только с его влиянием на метаболизм эстрогенов. Так, установлено, что I3C блокирует анги-огенез в ткани опухоли [12]. оказывает влияние на канцерогенез благодаря связыванию свободных радикалов [13]. I3C также повышает активность глютатион-Б-трансферазы и квинонредуктазы. Это приводит к снижению концентрации квинонов и семиквинонов — канцерогенных метаболитов женских половых гормонов [14]. Индукция детоксикационных ферментов второй фазы детоксикации, таких как глютатион-Б-трансфераза, повышает защиту клеток организма от соединений, которые обладают мутагенным действием. Так, было обнаружено, что I3C индуцирует активность, по крайней мере, 11 различных ферментов второй фазы детоксикации [15].
Таким образом, анализируя вышеприведенные научные данные, можно утверждать, что I3C стимулирует 2-гидрокси-путь — предпочтительный путь детоксикации женских половых гормонов, обладает модулирующим действием на рецепторы эстрогенов, стимулирует апоптоз раковых клеток, обладает антиоксидантными свойствами и стимулирует ферменты как первой, так и второй фаз детоксикации в организме.
Б. Соевые изофлавоны
В случае гиперэстрогенемии положительный эффект мы получали от применения соевых изофлавонов. Существует несколько механизмов их терапевтического действия. Прежде всего, соевые изофлавоны стимулируют 2-гидроксилирование эстрогенов и таким образом увеличивают соотношение 2- к 16-гидроксиэстрогенам. Некоторые авторы рассматривают этот эффект соевых изофлавонов в контексте их противоракового действия [16]. Потребление соевых изофлавонов в дозе 65-132 мг в день снижало экскрецию 4-гидроксиэстрона, потенциально канцерогенного метаболита эстрогенов у женщин в период менопаузы [17]. Подобные данные были получены и при исследовании влияния соевых изофлавонов на метаболизм женских половых гормонов в период до менопаузы [18]. Еще одним положительным эффектом соевых изофлавонов является их способность индуцировать синтез белка, связывающего половые гормоны, в сыворотке крови. Повышение его концентрации уменьшает биодоступность эстрадиола для эстроген-чувствительных тканей [19].
Терапевтическая доза соевых изофлавонов должна составлять 90-180 мг в день в течение нескольких месяцев. Прекращение или перевод на поддерживающую дозу 45-90 мг проводится только после достижения нормальных значений уровней эстрогенов и их метаболитов и при условии клинической регрессии заболеваний.
Следует помнить, что соевый белок не может быть хорошим источником изофлавонов, так как они теряются во время промышленной обработки сои.
В. Другие факторы, влияющие на метаболизм эстрогенов
Оказалось, что потребление омега-3 жирных кислот стимулирует 2-гидроксилирование эстрогенов. Однако механизм действия омега-3 жиров остается неизвестным.
Изучение уровня физической активности у женщин показало, что дозированные физические нагрузки повышают соотношение 2- к 16-гидроксиэстрогенам [20].
2. Ингибирование нежелательных (16-гидрокси- и 4-гидрокси-) путей метаболизма женских половых гормонов
Как упоминалось ранее, 16- и 4-гидрокси-пути метаболизма женских половых гормонов менее желательны для женщин в период до менопаузы. Поэтому снижение активности ферментов, которые участвуют в метаболизме эстрогенов по этим путям, является достаточно важной терапевтической задачей.
Снижение активности цитохрома Р450 ЗА4 приведет к снижению образования 16-гидроксиэстрона — метаболита, который в 8 раз активнее эстрадиола и таким образом существенно ослабит его действие на рецепторы к эстрогенам. Наиболее мощным ингибитором активности цитохрома Р450 ЗА4 является нарингенин — флавоноид, содержащийся в грейпфрутах. По данным некоторых исследований, один стакан грейпфрутового сока снижает активность цитохрома Р450 ЗА4 на 30% в течение 12 часов [21]. Другими натуральными ингибиторами активности этого фермента могут быть корень солодки, чеснок и зверобой.
Снижение активности цитохрома Р450 1В1 возможно с помощью изофлавонов, обнаруженных в растении кюдзю (Pueraria lobata). Наиболее активным изофлавоном этого растения является пуэрарин, который обладает способностью ингибировать активность некоторых цитохро-мов Р450. Было установлено, что он ингибирует активность цитохромов ЗА, 2Е1 и 2В1, поэтому может снижать образование 4-гидроксиэстроге-нов. Помимо этого он стимулирует активность цитохрома 1А2, что вызывает увеличение продукции 2-гидроксиэстрогенов [22].
3. Модулирование функции рецепторов женских половых гормонов
А. Соевые изофлавоны
Соевые изофлавоны обладают способностью модулировать рецепторы эстрогенов.
Исследования in vitro и in vivo показали, что эстрогены оказывают слабый эстрогенный эффект, который примерно в 1000 раз слабее эффекта эстрадиола [23]. В другом исследовании было показано, что изофлавоны, связываясь с рецепторами эстрогенов, могут конкурировать с эстрадиолом за рецептор или даже блокировать функцию рецептора [24].
Б. Индол-З-карбинол (I3C)
Было показано, что продукт метаболизма I3C в организме может выступать в качестве лиганда к рецепторам эстрогенов и демонстрировать эффект, похожий на тамоксифен, в отношении эстроген-зависимых тканей [25].
В других исследованиях показано, что 13С является антагонистом ос-эстрогеновых рецепторов. Кроме того, это вещество, с одной стороны, супрессирует эстроген-чувствительные гены pS2 и катепсин-D, а с другой — повышает активность гена BRCA1, который, в свою очередь, блокирует транскрипционную активность альфа-рецептора эстрогенов [26].
В. Нарингенин и ресвератрол
Нарингенин — флавоноид, содержащийся в грейпфрутах, и антиоксидант ресвератрол, имеющийся в красном винограде, влияют на передачу сигналов эстрогенов благодаря прямому и непрямому блокирующему эффекту на а-рецептор эстрогенов [27]. Причем механизм действия этих нутриентов различен [28].
Г. Витамин В6
Пиридоксин (витамин В6) влияет на передачу сигналов стероидных гормонов, в том числе и эстрогенов. Исследования показали, что витамин В6 взаимодействует с гормон-рецептор-ным комплексом и снижает его связывание с ДНК и таким образом нарушает передачу гормонального сигнала к ДНК клетки [29]. Исходя из этого, пациентки с высоким уровнем эстрогенов должны получать достаточно высокие дозы витамина В6 (30-50 мг в сутки).
4. Борьба с оксидативным стрессом
Оксидативный стресштриводит к образованию семиквинонов и квинонов — метаболитов женских половых гормонов, вызывающих необратимые повреждения ДНК клеток. Для борьбы с оксидативным стрессом следует выполнить две задачи. Во-первых, обеспечить необходимыми нутриентами собственную антиоксидантную систему. Так. медь и цинк необходимы для супероксиддисмллазы. селен и ацетилцис-теин — для глютатионпероксидазы. витамин ВЗ — для глютатионредуктазы. железо — для каталазы. Во-вторых, назначить растительные антиоксиданты, такие как катехины зеленого чая, ликопен, куркума, лимонен, витамины С и Е, |3-каротин, способные инактивировать реакционные частицы кислорода.
5. Поддержание ферментов второй фазы детоксикации, которые принимают участие в окончательной инактивации женских половых гормонов
Лечебные мероприятия для поддержания окончательной элиниминации женских половых гормонов должны охватывать 3 основных пути второй фазы детоксикации.
А). Важным условием нормального функционирования процессов метилирования в организме является потребление достаточного количества белка. Это связано с тем, что универсальным донором метиловых группировок в организме является s-аденозин-метионин, который, в свою очередь, образуется из аминокислоты метионина, потребляемой, в основном, с животным белком. Поэтому необходимо провести всестороннюю оценку питания женщины и в случае недостаточного потребления белка ввести в рацион белковую пишу. Для точной оценки потребности в белке лучше использовать специальные компьютерные программы, позволяющие не только правильно оценить качество рациона женщины, но и восстановить обнаруженный дисбаланс. С этими программами можно ознакомиться на сайте www.anti-aging.kiev.ua.
Помимо белка для процессов метилирования необходимы микронутриенты, являющиеся кофакторами ферментативных систем метилирования.’ Поэтому в лечебный план должны входить следующие витамины и минералы:
— фолиевая кислота в дозе 400-1000 мг в сутки;
— витамин В6 в дозе 10-40 мг в сутки;
— витамин В2 в дозе 15-30 мг в сутки;
— витамин В12 в дозе 250-500 мкг в сутки;
— магний в дозе 400-800 мг в сутки.
Однако не у всех пациенток вышеприведенная терапия может оказаться эффективной. Это связано с тем, что примерно у 25% европейцев обнаруживается генетический полиморфизм MTHFR- ключевого фермента процессов метилирования в организме. У этих пациентов восстановить процессы метилирования можно или с помощью метилированной формы фолиевой кислоты (5-метил-тетрагидрофолата), или с помощью соляно-кислого бетаина, выступающего донором метиловых группировок, независимо от 5-метил-тетрагидрофолата. Таким образом, если не известны генетические особенности пациентки, лучше назначать комплекс витаминов группы В, содержащий метилированную форму фолиевой кислоты и соляно-кислый бетаин.
Б). Конъюгирование с глютатионом участвует в инактивации квинонов, генотоксических метаболитов женских половых гормонов. Для нормального протекания этой реакции необходим N-ацетилцистеин — аминокислота, ограничивающая синтез глютатиона. Показано, что назначение этой аминокислоты приводит к существенному возрастанию концентрации восстановленного глютатиона в тканях и ускорению протекания конъюгирующих реакций с глютатионом [30]. Силимарин также стимулирует эндогенный синтез глютатиона [31].
В). Для поддержания активности сульфитации следует назначать молибден и неорганические сульфаты.
Г). Для активации процессов глюкуронизации необходима глюкоза. Поэтому абсолютная недостаточность инсулина или инсулиноре-зистентность, которые сопровождаются снижением концентрации глюкозы внутри инсулин-зависимых клеток, всегда сопровождаются в той или иной степени нарушениями глюкуронизации. Помимо углеводного обмена на активность процессов глюкуронизации активно влияет трийодтиронин — самый активный гормон щитовидной железы. ТЗ стимулирует экспрессию генов УДФ-глюкоронозилтранс-феразы, причем эта активация зависит от обеспеченности организма витамином А [32]. Наряду с ТЗ глюкозонилаты, присутствующие в кресс-салате и других крестоцветных овощах, являются мощными индукторами ключевого фермента глюкуронизации — УДФ-глюкороно-зилтрансферазы [33]. Подобным эффектом обладает и экстракт артишока [34].
6. Предупреждение тонкокишечно-печеночной рециркуляции женских половых гормонов
Для предупреждения всасывания женских половых гормонов в кишечнике, прежде всего, необходимо потреблять достаточное количество клетчатки. Женщины, которые следуют этой рекомендации, имеют в крови более низкий уровень эстрогенов [35]. Наиболее активно сорбирует эстрогены соевая клетчатка и клетчатка семян льна. Большую роль в рециркуляции эстрогенов из кишечника играет (З-глюкурони-даза, фермент бактерий, который отщепляет глюкуроновую кислоту от детоксицированых соединений (эстрогенов). Наиболее сильным ингибитором активности этого фермента является кальция глюкарат — нутриент, присутствующий в некоторых овощах [36]. Кроме этого силимарин и корень солодки также снижают его активность [37].
7. Снижение активности ароматазы
Как упоминалось ранее, ароматаза — это фермент, превращающий андоростендион в эстрон и тестостерон — в эстрадиол. Однако в некоторых случаях (при ожирении, воздействии гербицидов [38], воздействии пестицидов [39, 40], избыточном потреблении алкоголя [42]) активность этого фермента существенно возрастает, что приводит к образованию большого количества эстрогенов. О высокой активности фермента свидетельствует нормальный или с тенденцией к снижению уровень андростен-диона и тестостерона в периферической крови, сопровождающийся высокой концентрацией эстрадиола и эстрона. На сегодня существует достаточно большое количество ингибиторов ароматазы, использующихся для лечения рака молочной железы. Среди этих препаратов можно выделить «Anastrasol», «Arimidex». Кроме того, существует ряд натуральных соединений, которые обладают способностью снижать активность фермента. Среди них можно выделить кризин, апигенин, нарингенин [41]. Однако использовать ингибиторы ароматазы необходимо с осторожностью, так как их назначение может вызвать относительное или абсолютное доминирование андрогенов. Это приведет к появлению акне, особенно непосредственно перед менструацией или в период менструации, образованию кист в яичниках и других симптомов доминирования андрогенов.
3 ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в лечении заболеваний, связанных с доминированием эстрогенов, появилась безопасная и высоко эффективная альтернатива гормонотерапии и терапии, направленной на ингибирование секреции гонадотропинов, которая оказывает достаточно стойкий положительный эффект на течение заболевания. Хорошие клинические результаты этого подхода обусловлены воздействием лечения на причины, которые привели к доминированию эстрогенов, пониманием всей сложной цепочки метаболизма эстрогенов, комплексным подходом к коррекции гормональных нарушений и использованием безопасных натуральных соединений, которые оказывают мощное модулирующее действие на процессы превращения эстрогенов.
БИБЛИОГРАФИЯ
