МЕТАБОЛИЗМ ЭСТРОГЕНОВ У ЖЕНЩИН
ЧАСТЬ I
В последние годы существенно возросла заболеваемость эндометриозом, фиброзно-кистозной мастопатией, фибро-миомой матки и т.д. Причины развития этих заболеваний лежат в высоком уровне эстрогенов, который является не только их основой, но и может существенно ускорять процессы старения, снижать качество и сокращать продолжительность жизни женщины.
Для того чтобы понять, что вызывает появление этих заболеваний, необходимо рассмотреть, как происходит процесс метаболизма женских половых гормонов в организме женщины. Как известно, женские половые гормоны синтезируются в яичниках и жировой ткани и поступают в системный кровоток. В системном кровотоке большая часть эстрогенов связывается с белком, который переносит половые гормоны (SHBG). Лишь небольшая часть эстрогенов находится в свободном состоянии. Биологической активностью обладает только свободная форма, гормона. Связанные гормоны являются «оперативным» запасом организма и в случае возрастания потребности в них мобилизуются из связанного состояния, переходя в свободную форму.
Свободная фракция эстрогенов, благодаря своей липофильности, может легко проникать в ядро клетки. Именно в ядре локализованы рецепторы к эстрогенам и прогестерону. Связываясь со своим ядерным рецептором, гормон образует гормон-рецепторный комплекс, который инициирует активацию или ингибирование определенных генов, что в свою очередь вызывает ускорение или ослабление синтеза белков, кодируемых этими генами. Изменение концентрации определенных белков внутри клетки вызывает изменение и функции этой клетки.
После воздействия на клетку молекула эстрогена разрушается и выводится из организма. Но стероидные гормоны — это липофильные соединения, молекулы которых выводятся из организма только после перевода их в водорастворимую форму. Для этого в организме имеется арсенал ферментов. Они же используются для детоксикации ксенобиотиков (ксенобиотики — чужеродные организмы, соединения, которые поступают в организм из внешней среды).
1 ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА ЭСТРОГЕНОВ
А. Этапы превращения гормонов
Процесс превращения гормонов проходит в 2 этапа.
1). На первом этапе эстрогены под действием ферментов группы цитохрома Р450 подвергаются трансформации с образованием промежуточных продуктов (2-гидрокси-, 16-гидрокси-, 4-гидроксиэстрогенов (схема 1).
А. Наиболее предпочтительными для женщины в период пременопаузы являются 2-гидроксиэстрогены. Они образуются в результате воздействия на эстрадиол или эстрон цитохрома Р450 1А2. Эти метаболиты обладают слабым Эстрогеновым действием (примерно 48% активности эстрадиола) и поэтому не оказывают пролиферативного действия на клетки.
Если эстрогены подвергаются воздействию цитохрома Р450 ЗА4, образуются 16-гидроксиэстрон или 16-гидроксиэстрадиол (эстриол). В отличие от 2-гидроксиэстрогенов 16-гидрокси-эстрон более активен, чем эстрон. Его активность в 8 раз превышает активность эстрадиола. Высокая скорость образования этого метаболита в организме женщины вызывает состояние гиперэстрогенемии, несмотря на нормальную концентрацию эстрадиола в крови. Снижение соотношения 2-гидроксиэстрона к 16-гидроксиэстрону, то есть доминирование 16-гидрокси-эстрона над 2-гидроксиэстрогенами, является свидетельством высокого риска развития рака матки и молочной железы [1].
Б. Но существует еще один путь превращения эстрогенов. Если на эстрогены действует цитохром Р450 1В1, то в результате образуются 4-гидроксиэстрогены и, несмотря на их относительно низкую активность (примерно 79 ес активности эстрадиола), они могут повреждать ДНК клетки и вызывать ее раковое перерождение. Именно эти метаболиты являются виновниками доброкачественных и злокачественных новообразований матки, молочной железы и яичников. Это подтверждают исследования биоптатов молочной железы, выполненные вне зоны поражения у женщин с раком молочной железы. Так было установлено, что концентрация 4-гидроксиэстрогенов у таких пациентов в 3 раза превышает концентрацию этого метаболита в ткани молочной железы в контрольной группе. Авторы работ предполагают, что 4-гидроксиэстрогены инициируют процессы раковой трансформации ткани молочной железы и могут быть предвестниками развития рака [2, 3].
2). После прохождения 1 этапа превращений 2-гидрокси- и 4-гидрокси-метаболиты женских половых гормонов могут превратиться или в семиквиноны, соединения, которые обладают генотоксическим действием, или, с помощью метилирования, в 2- и 4-метоксиэстрогены, соединения, абсолютно безвредные для организма.
Б. Факторы, определяющие путь метаболизма эстрогенов
Путь метаболизма эстрогенов зависит от следующих факторов.
1. Если в организме женщины образуется большое количество свободных радикалов (в результате курения, чрезмерных физических нагрузок, воздействия токсических соединений и т.д.). у нее накапливаются агрессивные семиквиноны. Из семиквинонов образуются 2.3- и 3.4-квиноны. Квиноны представляют собой в высокой степени реакционные молекулы, способные ковалентно связываться с ДНК, и таким образом нарушать ее структуру.
2. Если у женщины отсутствует оксидативный стресс при достаточно высоком уровне защитных реакций, например, метилирования, то образуются безвредные метоксиэстрогены.
Метилирование — биохимическая реакция, в результате которой к какому-либо субстрату (например, к эстрогенам) с помощью фермента катехол-О-метил-трансферазы присоединяется метальная группа (-СНЗ). Универсальным донором метальных групп в организме является s-аде-нозинметионин, образующийся в результате взаимодействия аминокислоты метионина с молекулой АТФ (аденозинтрифосфат). После того как s-аденозилметионин отдает метильную группу какому-либо субстрату, он превращается в s-аденозилгомоцистеин, а в последующем — в гомоцистеин (схема 2). Гомоцистеин в дальнейшем может обратно превратиться в метионин с помощью фермента метионинсинтетазы. Но для такого превращения необходимы следующие кофакторы: витамины В2, В12 и фолиевая кислота.
После превращения в метоксиэстрогены женские половые гормоны связываются с сульфатами или глюкуроновой кислотой в печени и с желчью выводятся из организма. Нарушение этих процессов может существенно мешать превращениям эстрогенов и увеличивать риск заболеваний женской репродуктивной сферы. Так, по литературным данным, снижение активности сульфотрансферазы в ткани эндометрия увеличивает риск злокачественных новообразований. Сульфотрансфераза — это фермент, переносящий неорганические сульфаты к соединениям, подлежащим детоксикации, в частности эстрогенам. И наоборот, при повышении активности сульфатазы — фермента, который отщепляет сульфаты от детоксицированных эстрогенов, происходит существенное увеличение риска образования карцином эндометрия, что связано с повышением тканевой концентрации свободных эстрогенов [4]. Другие исследователи показали, что процесс глюкуронизации в ткани молочной железы играет ключевую роль в канцерогенезе в этом органе [5].
Итак, после того как эстрогены связались с сульфатами или глюкуроновой кислотой, они секретируются печенью в желчные протоки, с желчью попадают в кишечник и затем выводятся из организма. Очевидно, что заболевания желудочно-кишечного тракта существенно влияют на метаболизм женских половых гормонов. В своей практике мы ни разу не наблюдали женщин с нарушенным метаболизмом эстрогенов и здоровым кишечником.
2 МЕТАБОЛИЗМ ЭСТРОГЕНОВ И СОСТОЯНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
Попадая в кишечник, модифицированные в печени гормоны должны выводиться из организма. Однако не у всех женщин этот процесс протекает нормально. Если у женщины дисбиоз и (или) она потребляет недостаточное количество клетчатки, то кишечная флора образует фермент бета-глюкуронидазу, которая отщепляет глюкуроновую кислоту от детоксицированных эстрогенов. Эстрогены, оставшись без глюкуроновой кислоты, приобретают возможность снова проникнуть в организм через кишечную стенку и, таким образом, увеличивают общее количество эстрогенов в организме.
Потребляемая клетчатка также оказывает положительный эффект на метаболизм эстрогенов: она обладает способностью сорбировать на своей поверхности эстрогены и препятствует их обратному всасыванию из просвета кишечника. Этот факт подтверждают исследования, показавшие, что у женщин, придерживающихся вегетарианской диеты, отмечена более высокая экскреция гормонов и поэтому более низкий уровень эстрогенов в системном кровотоке [6].
3 ФАКТОРЫ, НАРУШАЮЩИЕ МЕТАБОЛИЗМ ЭСТРОГЕНОВ
В связи с тем, что обмен женских половых гормонов представляет собой тонкий, сложный и весьма уязвимый процесс, существует большое количество факторов, которые, несмотря на их кажущуюся безобидность, могут вызывать достаточно серьезные нарушения в обмене женских половых гормонов.
Вообще, метаболизм эстрогенов нарушается при сочетании неблагоприятных факторов внешней среды и генетической предрасположенности к ним.
Среди генетических факторов, которые приводят к высокой восприимчивости к нарушению метаболизма эстрогенов, можно выделить полиморфизмы генов, кодирующих ферменты первой и второй фаз детоксикации (CYP 1А1, CYP 1В1, CYP 3A4, COMT, MTHFR, GST и т.д.).
Среди неблагоприятных факторов внешней среды можно отметить следующие:
1. Курение приводит к снижению активности цитохрома Р-450 1А2, ответственного за превращение эстрогенов в 2-гидроксиэстрогены, наиболее дружественные метаболиты для организма женщины в период пременопаузы. Кроме того, курение провоцирует оксидативный стресс, что способствует превращению 2-гидрокси- и 4-гидроксиэстрогенов в 2- и 4-семиквиноны и квиноны, обладающие канцерогенным действием на ткани матки, молочной железы и яичников.
2. Прием гормональных контрацептивов или женских половых гормонов с лечебной целью.
К сожалению, большинство гормональных препаратов на нашем рынке имеет синтетическую природу, а синтетические гормоны превращаются в организме в соединения с потенциальным канцерогенным действием. Кроме того, эти гормоны ограничивают детоксикационные возможности организма и поэтому, накапливаясь, могут приводить к развитию заболеваний женской репродуктивной сферы и увеличивают риск рака молочной железы [7].
3. Инсектициды (средства от насекомых) — это токсические соединения, которые могут поступать в организм с пищей или ингаляционно при их использовании в быту. Попадая в организм, они блокируют активность фермента цитохрома Р-450 1А2, который, как говорилось ранее, превращает эстрогены в 2-гидроксиэстрогены. В случае, если этот путь заблокирован, эстрогены начинают идти по пути превращения в 16-гидрокси- и 4-гидроксиэстрогены. Накопление таких метаболитов в тканях приводит к развитию предраковых заболеваний матки и молочной железы [8].
4. Гормоны в продуктах питания.
К сожалению, сельскохозяйственные предприятия для увеличения производства мяса все чаще используют гормоны, которые, накапливаясь в организме животных, попадают к нам на стол с мясными изделиями. Так в США в 70-е годы ежегодно для производства мяса использовалось 16 тонн гормонов. Поступая в организм женщины, они всасываются из желудочно-кишечного тракта и конкурентно взаимодействуют с гормональными рецепторами матки, молочной железы, яичников.
5. Ожирение способствует накоплению женских половых гормонов в организме.
Причина этого заключается в том, что жировая клетчатка содержит большое количество фермента ароматазы — CYP19, который превращает мужские половые гормоны, образующиеся в надпочечниках, в эстрогены.
6. Фталаты — это токсические соединения, которые обнаруживаются во всех пластмассовых изделиях и полимерных средствах для домашнего обихода (целлофан, пленка для упаковки продуктов, полиэтиленовые пакеты, освежители воздуха, полироли, краски, лаки и т.д.). Фталаты способны взаимодействовать с рецепторами эстрогенов и активизировать их, маскируя таким образом действие самих эстрогенов.
7. Заболевания желудочно-кишечного тракта.
8. Стрессы.
9. Дефицит нутриентов также нарушает метаболизм эстрогенов.
Это связано с тем, что многие витамины и минералы являются кофакторами ферментов, которые принимают участие в процессах превращения женских половых гормонов в организме. Без кофакторов ферментативные системы дают сбои, что в свою очередь приводит к накоплению эстрогенов. Так, низкие уровни бета-каротина (провитамина А), фолиевой кислоты, ликопена, селена увеличивает риск развития дисплазий шейки матки [9-11].
10. Малоподвижный образ жизни.
Оказывается, что физические нагрузки, стимулируют 2-гидроксилирование и детоксика-цию эстрогенов.
4 КЛИНИКА И ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЗМА ЭСТРОГЕНОВ
Что же происходит в организме женщины, если приведенные ранее факторы все-таки нарушают метаболизм эстрогенов? На начальных этапах ничего страшного. Организм обладает колоссальными компенсаторными возможностями, с помощью которых пытается восстановить нарушения. Причем в этот период у женщины нет никаких жалоб и во время осмотра гинеколог не находит патологии. Только специальные лабораторные исследования могут обнаружить нарушения на этом этапе. Эта стадия компенсации может быть достаточно продолжительной и ее длительность зависит от возможностей организма женщины. Возможности организма, в свою очередь, определяются генетической предрасположенностью, обеспеченностью витаминами, минералами, жирными кислотами, антиоксидантами, а также качеством питания, физическими нагрузками, наличием или отсутствием сопутствующих заболеваний и т.д. Но если неблагоприятные факторы внешней среды воздействуют на организм женщины длительное время, то рано или поздно организм начнет давать сбои, и могут появиться первые жалобы: болезненные и обильные менструации, боли в груди, связанные с менструацией, появление уплотнений в молочной железе, внезапные колебания веса, колебания настроения. Однако эти симптомы неспецифичны. Чрезмерное количество эстрогенов стимулирует пролиферацию (деление) эпителиальных и стромальных клеток матки, молочной железы. А это, в свою очередь, может привести к развитию эндометриоза, фиброзно-кистозной мастопатии, фибромиом матки и полипов эндометрия. Состояние гиперэстрогенемии также способствует внедрению папилломавирусной инфекции в шейку матки и развитию дисплазий. Это обусловлено прежде всего тем, что эстрогены обладают антиапоптотическим действием по отношению к эпителиальным клеткам шейки матки, причем этот эффект не связан с их митогенным действием [12]. Кроме того, эстрогены стимулируют экспрессию Еб-онкогена HPV16, который в свою очередь связывается с геном супрессии опухоли р53 и способствует ослаблению его экспрессии с помощью убиквитин-протеазной системы [13]. Еще одно негативное действие эстрогенов на развитие дисплазий проявляется в том, что, с одной стороны, они стимулируют экспрессию двух вирусных генов Еб и Е7, вызывающих онко-генную активность, а с другой — ингибируют иммунологическое разрешение при начальных повреждениях слизистой оболочки шейки матки вирусом папилломы человека (HPV) путем снижения экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II классов [14].
5 ДИАГНОСТИКА ГИПЕРЭСТРОГЕНЕМИИ
Диагностика гиперэстрогенемии, с одной стороны, проста, с другой стороны — не всегда точно выявляет нарушенный метаболизм женских половых гормонов. Для начала необходимо провести следующие гормональные исследования в фолликулярную и лютеальную фазы менструального цикла: определить уровни эстрадиола, эстрона, эстриола, прогестерона, тестостерона, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, пролактина в сыворотке крови. Если в одном из этих исследований уровни эстрадиола и эстрона окажутся выше нормальных значений, можно говорить об избыточном уровне эстрогенов. Однако в лучшем случае исследования проводятся два раза во время всего менструального цикла и, таким образом, реальная ситуация в остальное время неизвестна. Для того чтобы решить эту проблему, необходимо исследовать уровни гормонов в течение всего цикла.
Современные неинвазивные методы гормональных исследований позволяют определять уровни гормонов по пробам слюны. Этот метод исследования дает возможность точно определить концентрацию свободных эстрадиола и прогестерона в течение всего менструального цикла.
Кроме того, дополнительную информацию о гормональном статусе можно получить с помощью измерения уровней фибриногена и белка, связывающего половые гормоны. Повышение концентрации в крови этих белков говорит о высоком уровне эстрадиола в организме, так как последний является стимулятором продукции этих протеинов в печени. Однако в некоторых случаях клинически проявляемое состояние гиперэстрогенемии не подтверждается биохимическими показателями, которые остаются в пределах нормальных значений. Разобраться в ситуации можно, только исследовав метаболизм эстрогенов.
Исследование метаболизма эстрогенов проводится в период с 19 по 25 день менструального цикла. Если у пациентки высокий уровень 16-гидроксиэстрона и (или) отношение 2-гидрок-сиэстрогенов к 16-гидроксиэстрогенам меньше нормы (0,40) то это будет свидетельствовать о гиперэстрогенемии.
Помимо исследования концентрации гормонов и их метаболитов, необходимо также оценить ряд биохимических процессов в организме, которые принимают участие в деток-сикации эстрогенов и, в частности, процессы метилирования. Общепринятым маркером процессов метилирования в организме является гомоцистеин, уровень которого при нарушениях повышается [15].
На конечном этапе детоксикации эстрогены подвергаются сульфатации и глюкуронизации. Поэтому точный анализ этих процессов позволяет проследить завершающий этап превращения женских половых гормонов. Объективно оценить их можно с помощью теста, предложенного в лаборатории GSDL (Great Smokies Diagnostic Laboratory, США) — (www.anti-aging.kiev.ua, www.gsdl.com.) Обычное биохимическое исследование крови позволяет косвенно оценить процессы глюкуронизации. Повышение уровня непрямого билирубина, при нормальной концентрации трансаминаз и прямого билирубина-глюкуронида, позволяет выявить нарушение процессов глюкуронизации в организме: непрямой билирубин, продукт распада гемоглобина, детоксицируется, как и эстрогены, с помощью глюкуронизации. Присоединение глюкуроновой кислоты к билирубину превращает его из непрямого в прямой.
6 ВЫВОДЫ
Метаболизм эстрогенов весьма тонкий, сложный и уязвимый процесс, который может нарушать множество неблагоприятных факторов внешней среды. Для того чтобы восстановить баланс женских половых гормонов, необходимо точно представлять, какое звено или звенья этой метаболической цепи нарушены. И только понимание этого позволит целенаправленно и эффективно восстановить нарушенный баланс и избавить женщину от заболеваний, которые могут существенно ухудшить качество и снизить продолжительность ее жизни.
Вопросы лечения этих дисфункций будут рассмотрены во второй части статьи.
БИБЛИОГРАФИЯ
